Il Collegio Leoniano di Anagni è stato fondato da Leone XIII con la lettera Etsi paternam del 22 agosto 1897 come un Ateneo di studi per chierici scelti della Campagna romana, con posti gratuiti e semigratuiti, ed è stato inaugurato il 28 ottobre successivo. Lo stesso Leone XIII col “motu proprio” Ad praeclaras laudes, datato anch’esso 22 agosto dello stesso anno, affidava la direzione del Collegio ai Padri della Compagnia di Gesù e concedeva la facoltà di conferirvi i gradi accademici, laurea compresa, in filosofia e teologia. Tale facoltà è rimasta in vigore fino alla pubblicazione, nel 1931, della costituzione apostolica Deus scientiarum Dominus. Fin dal 1898, anche diocesi della Toscana e del Sud della Penisola inviarono alunni ad Anagni.

San Pio X, nel piano di riforma dei seminari italiani, costituì, nel 1908, il Collegio Leoniano Seminario Regionale maggiore per le Diocesi del Lazio sud. Cento anni or sono, nel 1915, anche i cardinali vescovi suburbicari scelsero il Collegio Leoniano di Anagni come loro Seminario maggiore interdiocesano; ciò fu ratificato da Benedetto XV col “motu proprio” Cum salutare del 22 agosto 1919, con il quale anche le diocesi suburbicarie ebbero sei “borse di studio”. Pio XI stabilì che dal 1923 fossero inviati al Leoniano anche i seminaristi delle Diocesi del Lazio nord.

Tuttavia, cresciuto notevolmente il numero degli alunni, per le Diocesi del Lazio nord venne aperto nell’ottobre 1933 il Seminario regionale di Viterbo. Rimasero quindi al Leoniano i seminaristi delle Diocesi suburbicarie e del Lazio sud, alle quali si aggiunse nell’ottobre 1953 l’Arcidiocesi di Gaeta.

Dal 21 giugno 1984 la direzione del Collegio Leoniano, per  disposizione della Conferenza Episcopale Laziale, è stata trasferita al Clero diocesano.